IL MESOTELIOMA, TUMORE AGGRESSIVO CHE COLPISCE LE MEMBRANE CHE RIVESTONO I POLMONI, L’ADDOME O IL CUORE, SPESSO PRESENTA ALTERAZIONI NEL GENE SOPPRESSORE DEL TUMORE BAP1. OGGI, LE OPZIONI DI TRATTAMENTO SONO POCHE E MOLTI PAZIENTI NON RISPONDONO BENE ALLE TERAPIE. UN NUOVO STUDIO HA CERCATO DI TROVARE NUOVE COMBINAZIONI SINERGICHE DI FARMACI PER AFFRONTARE QUESTA SFIDA
Mesotelioma: nuovi studi
Il mesotelioma maligno (MM) è un tumore altamente aggressivo che origina dal rivestimento delle cavità pleuriche e toraciche. A causarlo è soprattutto l’esposizione all’amianto. La diagnosi tardiva e le limitate opzioni terapeutiche portano a una scarsa sopravvivenza. Al momento i trattamenti includono chemioterapia e terapie immunologiche con blocco del checkpoint immunitario. Tuttavia, l’efficacia rimane modesta.
Sebbene l’inibizione dell’enzima EZH2 abbia mostrato una certa efficacia nel trattamento del mesotelioma con deficit di BAP1, la risposta clinica rimane moderata.
Una nuova ricerca sta valutando la possibilità di combinare l’inibizione di EZH2 con altri farmaci per migliorare l’efficacia del trattamento e prevenire la resistenza.
Utilizzando un pannello di composti antitumorali, i ricercatori hanno identificato una potenziale sinergia tra l’inibizione di EZH2 e la proteina ATM nel MM privo di BAP1. Questa combinazione potrebbe rappresentare una nuova modalità di trattamento più efficace, considerando l’eterogeneità tumorale e la possibilità di sviluppare resistenza alla terapia. Esaminiamo i dettagli dello studio.
Coltura cellulare
Gli studiosi hanno coltivato linee cellulari di mesotelioma murino (topi) e umano (queste ultime ottenute da banche dati specializzate).
Le hanno quindi mantenute in condizioni controllate di temperatura e concentrazione di anidride carbonica e regolarmente testate per la presenza di contaminazioni da micoplasma.
Successivamente, gli scienziati hanno creato linee cellulari con livelli ridotti o assenti di BAP1, utilizzando tecniche di manipolazione genetica.
Stessa cosa hanno fatto per le linee cellulari con inattivazione indotta di ATM, utilizzando la tecnologia CRISPR-Cas9.
Le proteine estratte dalle cellule sono state dunque separate, trasferite su membrane di nitrocellulosa e incubate con specifici anticorpi per rilevare le proteine di interesse.
Infine, hanno trattato le cellule con diversi composti farmacologici in varie concentrazioni.
Utilizzando un’applicazione web chiamata SynergyFinder, i ricercatori hanno analizzato i dati per valutare la sinergia tra i diversi farmaci ed effettuato dei test colorimetrici.
Risultato?
Una sinergia importante
I nuovi studi hanno confermato che la combinazione di inibitori di EZH2 e ATM ha mostrato un effetto sinergico nel trattamento del mesotelioma privo di BAP1. Questa sinergia è stata confermata sia in colture cellulari sia nei modelli animali. Inoltre, è stata dimostrata una correlazione tra la perdita di BAP1 e una riduzione dei livelli di ATM, coinvolto nella riparazione del DNA, attraverso un processo di regolazione genetica. Questa scoperta suggerisce nuove strade per trattare il mesotelioma e richiede ulteriori ricerche per capire meglio come funzionano questi farmaci insieme e come influenzano la malattia.
Nuovi studi: i test sugli animali
I ricercatori hanno voluto precisare che gli esperimenti sugli animali sono stati eseguiti rispettando la legge olandese e supervisionati da comitati istituzionali. I topi sono stati alloggiati in condizioni standard e sottoposti a xenotrapianti di mesotelioma umano. Dopo la crescita dei tumori, i topi sono stati trattati con due farmaci diversi o una combinazione dei due per 28 giorni prima del sacrificio. La crescita tumorale è stata monitorata nel tempo. Lo studio è stato pubblicato su Nature
Fonti
Landman N, Hulsman D, Badhai J, Kopparam J, Puppe J, Pandey GK, van Lohuizen M. Combination of EZH2 and ATM inhibition in BAP1-deficient mesothelioma. Br J Cancer. 2024 Mar 22. doi: 10.1038/s41416-024-02661-3. Epub ahead of print. PMID: 38519707.
