Il mesotelioma: l’assistenza medica e la tutela legale

Il mesotelioma è il tumore maligno provocato dalle fibre di amianto. Questo tumore ha origine dal mesotelio delle membrane. In particolare quelle del polmone (pleura), stomaco (peritoneo), cuore (pericardio) e testicolo (tunica vaginale del testicolo). Si tratta dei tumori di amianto  per eccellenza,  sono multifattoriali e dose-dipendenti. 

Terapia, cura e tutela delle vittime di mesotelioma

L’Osservatorio Nazionale Amianto: terapia, cura e tutela delle vittime di mesotelioma. L’ONA è l’associazione rappresentativa delle vittime dell’amianto di cui i mesoteliomi sono la c.d. patologia sentinella.

Le fibre di absesto, ovvero le fibre asbestiformi e, cioè, gli amianti, sono cancerogeni per le sierose. In più colpiscono anche gli altri organi dell’apparato respiratorio e di quello gastrointestinale.

L’ONA fornisce il servizio di assistenza medica e tutela legale gratuita per coloro che sono stati esposti ad amianto e sono a rischio di mesotelioma. Tutti i pazienti di mesotelioma sono assistiti da medici volontari, oncologi e chirurghi toracici.

L’Avv. Ezio Bonanni assiste le vittime di mesotelioma.

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Indice

Tempo di lettura: 40 minuti

Assistenza medica mesotelioma e tutela legale gratuita

Il servizio dell’ONA è uno strumento indispensabile per la tutela dei cittadini in modo particolare per coloro che sono più sfortunati.

Il mesotelioma, infatti, è una neoplasia molto aggressiva. Le chance di sopravvivenza per chi ha ricevuto la diagnosi di mesotelioma sono molto limitate. Per questo in molti casi è fondamentale intervenire in modo tempestivo.

Per questi motivi l’ONA e l’avv. Ezio Bonanni confidano prima di tutto nell’evitare ogni forma di esposizione ad amianto (prevenzione primaria).

Poi é importante la sorveglianza sanitaria, in modo tale da diagnosticare immediatamente un eventuale mesotelioma.

  • prevenzione secondaria

Nel caso di esposizione ad amianto e di diagnosi di placche ed ispessimenti pleurici, oppure di mesotelioma, l’ONA assicura un elevato standard di tutela sanitaria e assistenza legale

Bonifica amianto per la prevenzione primaria

L’ONA e l’Avv. Ezio Bonanniche la presiede, sono impegnati per evitare tutte le esposizioni ad amianto. In questo modo, sia il mesotelioma, che le altre patologie asbesto correlate, possono essere definitivamente sconfitte.

Anche l’attività di prevenzione dell’ONA e del suo presidente Avv. Ezio Bonanni, si materializza con azioni concrete, finalizzate alla bonifica, che è l’unico strumento di effettiva tutela della salute (art. 32 Cost.).

Nel VI Rapporto Mesoteliomi di INAIL, nel quale sono riportati i casi fino al 2015, si certifica un tendenziale incremento dei mesoteliomi. L’Avv. Ezio Bonanni è stato il curatore de Il libro bianco delle morti di amianto in Italia.

Il mesotelioma: cos’è e come prevenirlo

Il mesotelioma è causato dall’amianto, che è detto anche asbesto. Questi minerali si distinguono in serpentini, tra i quali il crisotilo.

Ci sono poi tutti gli altri minerali di amianto, i c.d. anfiboli, che hanno più elevata capacità lesiva:

Proprio questi minerali provocano quasi il 100% dei casi di mesotelioma, dei quali l’80% sono di origine professionale.

Amianto cancerogeno del mesotelioma

Lo IARC conferma che le fibre di amianto sono alla base dell’insorgenza di mesotelioma. Nelle conclusioni dell’ultima monografia IARC: Asbestos (Chrysotile, Amosite, Crocidolite, Tremolite, Actinolite, and Anthophyllite) – IARC 2010 a pag. 294:

There is sufficient evidence in humans for the carcinogenicity of all forms of asbestos (chrysotile, crocidolite, amosite, tremolite, actinolite, and anthophyllite).

Asbestos causes mesothelioma and cancer of the lung, larynx, and ovary. Also positive associations have been observed between exposure to all forms of asbestos and cancer of the pharynx, stomach, and colorectum.

For cancer of the colorectum, the Working Group was evenly divided as to whether the evidence was strong enough to warrant classification as sufficient.

There is sufficient evidence in experimental animals for the carcinogenicity of all forms of asbestos (chrysotile, crocidolite, amosite, tremolite, actinolite and anthophyllite). 

All forms of asbestos (chrysotile, crocidolite, amosite, tremolite, actinolite and anthophyllite) are carcinogenic to humans (Group 1). Talc containing asbestiform fibres is carcino- genic to humans (Group 1)“.

Il Ministero della Salute: il mesotelioma dose dipendente

Il Ministero della Salute ha confermato che il mesotelioma è una neoplasia monofattoriale e dose dipendente.

Così nella pubblicazione: Stato dell’arte e prospettive in materiali di contrasto alle patologie asbesto-correlate”.

Si tratta della numero 15, maggio-giugno 2012 dei Quaderni del Ministero della Salute.

non vi sono, tuttavia, dubbi sull’esistenza di una proporzionalità tra dose cumulativa e occorrenza di mesotelioma. Tale relazione è stata supportata da rassegne della letteratura scientifica e da revisioni sistematiche e metanalisi.

L’aumento dell’incidenza di mesotelioma dovuto a un periodo di esposizione ad asbesto è proporzionale all’ammontare di tale esposizione e a una potenza del tempo trascorso da quando l’esposizione è avvenuta”.

Tutte le esposizioni ad asbesto accelerano il mesotelioma

Infatti, sempre a pag. 41 della pubblicazione si precisa:

L’incidenza cresce con la terza/quarta potenza del tempo dalla prima esposizione. Il tempo trascorso dall’esposizione assegna dunque un peso maggiore alle esposizioni più remote, a parità di altre condizioni.

A tale riguardo, Berry ed al. [omissis] hanno dimostrato come l’incidenza di mesoteliomi, pleurici e peritoneali, presentasse una correlazione positiva con il tempo trascorso dalla prima esposizione, raggiungendo un plateau dopo 40-50 anni e con l’entità dell’esposizione complessiva all’asbesto.

L’aumento dell’incidenza e l’accelerazione del tempo all’evento sono fenomeni inestricabilmente connessi. In ambito strettamente scientifico, dopo il contributo metodologico di Berry nel 2007 la discussione in merito appare definita.

Inoltre, é fondamentale l’unanimità scientifica:

È importante ricordare che c’è accordo nella comunità scientifica sulla circostanza che non sia possibile fissare un livello soglia al di sotto del quale non vi sia rischio di mesotelioma” (pag. 41).

I diversi tipi di mesotelioma in base alla localizzazione

L’unico agente che provoca il mesotelioma è l’amianto. La prima fase è quella infiammatoria per l’azione meccanica delle fibre. Infatti queste ultime giungono alle sierose, del polmone (pleura), stomaco (peritoneo), cuore (pericardio), testicolo (tunica vaginale del testicolo).

Così, in alcuni casi, se dalla fase infiammatoria si passa a quella neoplastica, si ha l’insorgenza  del mesotelioma:

  • pleurico;
  • pericardico;
  • testicolare;
  • peritoneale.

La prevenzione impone di evitare tutte le forme di esposizione ad amianto. Anche il c.d. amianto compatto causa il rilascio di polveri e fibre di amianto, che si aerodisperdono nell’ambiente. Le polveri e le fibre dei minerali di asbesto sono cancerogene, ivi compreso il crisotilo.

L’indice di aerodispersione delle polveri e fibre è legato al grado di friabilità dei materiali (D.M. 06.09.1994).

La valutazione dell’indice di friabilità dell’amianto

L’ONA prescrive di evitare ogni forma di esposizione. Solo così, evitando l’esposizione alle polveri e fibre di amianto, si sconfigge il mesotelioma e anche tutte le altre patologie asbesto correlate. 

Purtroppo, in Italia, vi è stato un elevato utilizzo di materiali di amianto e contenenti amianto. Il settore a più alto rischio di danni da amianto e, quindi, di insorgenza di mesotelioma è quello dell’edilizia, ovvero del cemento amianto (eternit).

Le stesse coperture in amianto e cemento amianto sono una fonte di rischio per la salute e l’incolumità. Le fibre di asbesto, infatti, venuta meno la capacità aggrappante del cemento, si aerodisperdono nell’ambiente e sono, quindi, inalate.

L’ONA ha istituito un servizio di segnalazione per permettere ai cittadini di chidedere la rimozione dell’amianto. Il servizio riguarda la rimozione amianto coperture eternit di edifici pubblici e privati.

L’obbligo di tutela della salute senza limiti di soglia

Tutte le esposizioni ad amianto sono dannose per la salute, in proporzione alla loro entità. L’art. 2087 del Codice Civile, sulla base dell’art. 32 Cost., impone, nei luoghi di lavoro, l’assenza di esposizione ad amianto. Le c.d. soglie sono di maggiore allarme (Cass., IV Sez. Pen. 38991/2010).

La prevenzione primaria si concretizza nell’evitare ogni forma di esposizione alle fibre, come sostenuto dall’ONA.

Lo stesso Consensus di Helsinki, ha confermato nella sua revisione del 2014, che debbono essere evitate tutte le esposizioni ad amianto, a prescindere dalla soglia.

MESOTELIOMA

Diagnosi, terapia e cura del mesotelioma (prevenzione secondaria)

Quando purtroppo c’è già stata l’esposizione all’asbesto, dagli anfiboli, al serpentino (crisotilo), c’è già l’infiammazione e il rischio di insorgenza di uno dei mesoteliomi. Per questo l’ONA ha istituito il servizio di sorveglianza sanitaria per la diagnosi precoce di queste neoplasie.

L’ONA ha istituito il Dipartimento di ricerca e la cura del mesotelioma e di tutte le altre patologie asbesto correlate.

Infatti questo dipartimento costituisce in Italia, il punto di riferimento, per coloro che sono stati esposti ad amianto. Ancora di più per coloro che, purtroppo, hanno già ricevuto la diagnosi di mesotelioma.

Per questo l’associazione di vittime amianto (ONA) rende assistenza medica e legale gratuita per le vittime mesotelioma.

La diagnosi dei mesoteliomi

I diversi tipi di mesoteliomi richiedono complessi accertamenti per la loro diagnosi certa.

Infatti, nella stragrande maggioranza dei casi, la diagnosi del mesotelioma è successiva alla sintomatologia imponente. In questo caso, pur con un trattamento multimodale, le chance di efficacia terapeutica delle neoplasie del mesotelio sono limitate.

Nella diagnosi precoce, con i sintomi iniziali di mesotelioma, le chance terapeutiche possono essere elevate. È, quindi, fondamentale la sorveglianza sanitaria, cui hanno diritto tutti i lavoratori che sono stati esposti ad amianto.

Con la eventuale diagnosi di placche ed ispessimenti pleurici e con un adeguato controllo sanitario, è possibile la diagnosi precoce del mesotelioma della pleura. Si tratta della forma di neoplasia mesoteliale più diffusa. In questo caso, le chance terapeutiche pososno essere elevate.

In ogni caso, la diagnosi è possibile già dai primi mesotelioma sintomi iniziali e per istituire le terapie più efficaci. Per la diagnosi del tumore alla pleura e degli altri tumori del mesotelio, debbono essere eseguiti degli esami clinici. 

I sintomi del mesotelioma

Le neoplasie del mesotelio, tumori dell’amianto (mesotelioma amianto), hanno, inizialmente, dei sintomi mesotelioma, che in molti casi possono essere confusi con quelli di altre patologie.

I sintomi iniziali del mesotelioma della pleura

Il mesotelioma della pleura ha quali sintomi iniziali dolori toracici, febbre, astenia e dimagrimento (sintomi iniziali del mesotelioma).

L’anamnesi lavorativa è la base per stabilire il programma di sorveglianza sanitaria per esposti ad amianto: il primo step per la diagnosi precoce.

In questi casi, dopo l’anamnesi lavorativa e i primi esami, si può verificare se sussiste o meno un fenomeno infiammatorio, come per esempio le placche e gli ispessimenti pleurici.

In questo caso si sospetta il  mesotelioma della pleura, detto anche cancro pleura, cioè il tumore pleurico maligno. Questi sintomi sono il primo campanello d’allarme che dovrebbe indurre i sanitari agli approfondimenti diagnostici.

Sintomi del mesotelioma peritoneale

I sintomi del mesotelioma peritoneale, che è un altro tumore dell’amianto che colpisce la seriosa che avvolge lo stomaco, causa perdita di peso, cachessia, gonfiore e dolore addominale, anemia e febbre.

Come ottenere la diagnosi certa di mesotelioma

I lavoratori esposti ad amianto sono a rischio.  In particolare lo sono ancora di più coloro ch sono ammalati di ispessimento pleuricoplacche pleuriche,

In questo caso debbono essere eseguiti controlli periodici ancora più accurati. Infatti la fase infiammatoria può essere il preludio del mesotelioma pleurico.

Infatti i tempi di latenza della neoplasia pleurica sono maggiori e l’infiammazione é sempre la condizione indispensabile.

Tanto che le fasi infiammatorie costituiscono l’inizio del processo neoplastico (Cass., IV Sez. Pen. n. 45935/2019).

Inoltre è molto importante verificare eventuali sintomi iniziali di queste neoplasie.

Mesotelioma diagnosi con gli esami tecnico strumentali

In questi casi e per tutti i lavoratori esposti a fibre di asbesto, e, a maggior ragione, coloro che hanno sintomi di mesotelioma, debbono essere sottoposti ai seguenti controlli sanitari:

    • Radiografia del torace
    • Tomografia del torace (TC): esame diagnostico più efficace per la diagnosi mesotelioma. La TAC spirale è più veloce ed efficace con meno radiazioni.
    • PET: permette di identificare le cellule neoplastiche attraverso il loro più alto metabolismo glucidico. La TAC PET è quindi lo strumento più efficace perché permette di eseguire entrambi gli esami.
    • Risonanza magnetica: permette di ottenere immagini dettagliate dei tessuti molli del corpo, come la Tac. Tuttavia senza utilizzare raggi X, ed è utile perché serve per verificare lo stato di avanzamento della neoplasia sul diaframma (al di sotto dei polmoni).
    • Biopsia: permette la diagnosi e l’identificazione del tipo istologico e permette un più efficace approccio terapeutico.
    • Toracentesi: esame del liquido presente nel torace per l’identificazione delle cellule mesoteliali.
    • Pericardiocentesi: esame del liquido del pericardio, per verificare se ci siano cellule tumorali.
    • Prelevamento di piccole porzioni di tessuto con un ago sottile inserito sottopelle o con l’inserimento di una sonda dotata di videocamera attraverso un piccolo taglio nella pelle. In questo modo il medico può vedere le aree sospette e prelevare i campioni che vengono poi analizzati al microscopio.
    • Esame immunoistochimico: verifica le proteine presenti nella superficie della cellula, o genetiche, capaci di individuare l’espressione genica tipica del cancro da amianto.
    • Esami del sangue: per misurare i livelli di osteopontina e SMRP, molecole presenti in dosi più elevate in caso di tumore da amianto.

La terapia dei diversi tipi di mesotelioma

L’approccio terapeutico del mesotelioma è prima di tutto chirurgico, quando ciò è possibile: dipende dal tipo istologico, dalle condizioni cliniche del paziente, dall’età, e dall’estensione della neoplasia.

Tuttavia occorre evitare eventuali operazioni chirurgiche inutili. Infatti per potersi avventurare in una  operazione, è necessario che ci siano concrete aspettative di guarigione  o quantomeno  di maggiore sopravvivenza.

In caso contrario, deve essere evitato l’approccio chirurgico. E’ necessario un approccio multidisciplinare al mesotelioma. 

Cura ‘Mesotelioma’ e ‘Libro Bianco delle morti di amianto in Italia’ – Prof. Marcello Migliore

L’approccio chirurgico presuppone sempre la valutazione se sottoporre o meno il paziente a chemioterapia, prima o dopo l’operazione chirurgica. Prima serve per ridurre le dimensioni e l’estensione della neoplasia.

Invece, la chemioterapia dopo l’operazione chirurgica per evitare il rischio di ripetizione, che purtroppo è molto frequente per i mesoteliomi. Tuttavia raramente la chemioterapia ha efficacia nel trattamento del mesotelioma. 

Ci sono poi altri approcci, come la radioterapia che è utilizzata sempre per ridurre e/o arrestare il progredire del cancro. 

Approfondisci su:

I diversi tipi di mesotelioma: benigni e maligni

Ci sono diversi tipi di mesotelioma, che si distinguono in mesotelioma benigno e il mesotelioma maligno, che può colpire diversi organi (la pleura, che avvolge il polmone; il peritoneo, che avvolge lo stomaco, il pericardio, che avvolge il cuore; il testicolo, la tunica vaginale che lo riveste).

Mesotelioma pleurico

Il mesotelioma maligno pleurico è una forma molto aggressiva di mesotelioma che colpisce la pleura, con aspettative di vita di 9,8 mesi e di sopravvivenza a 5 anni dal 5 all’8,1% (mesotelioma pleurico maligno prognosi).

L’ONA favorisce la ricerca scientifica, in modo da aumentare l’efficacia delle terapie (mesotelioma pleurico speranza di vita per le vittime di mesotelioma maligno della pleura).

Per favorire la sconfitta del mesotelioma della pleura, è necessaria la bonifica amianto, e la rimozione eternit. In questo modo ci sarà, in riferimento alla latenza, che può raggiungere anche i 45 anni, un sostanziale abbattimento del numero dei casi (mesotelioma pleurico aspettative di vita).

Tumore alla pleura aspettative di vita

Qual è per il tumore alla pleure aspettative di vita?

Il tumore alla pleura sopravvivenza: il tumore pleura sopravvivenza è legato alla tempestività della diagnosi. Per questo motivo, l’ONA e l’Avv. Ezio Bonanni hanno sempre insistito per la c.d. sorveglianza sanitaria per i lavoratori più esposti. Uno dei segni predittivi sono le placche pleuriche e gli ispessimenti pleurici, che costituiscono l’infiammazione che dà origine alla displasia, che è alla base della degenerazione neoplastica.

La diagnosi precoce aumenta le aspettative di vita (mesotelioma pleurico sopravvivenza). Il tumore alla pleura aspettativa di vita è legato quindi, per il singolo ad una efficace prevenzione dell’esposizione, e alla diagnosi precoce (tumore alla pleura sopravvivenza).

  • Cos’è il tumore della pleura e cosa causa

Il tumore pleurico, e cioè il mesotelioma pleurico, è un cancro che colpisce la pleura (doppia sierosa che riveste e sostiene i polmoni). E’ il classico tumore dell’amianto. L’unico strumento di prevenzione è di evitare l’esposizione alla fibra killer. mesoteliomaIl mesotelioma pleurico spesso è definito semplicemente “mesotelioma” e “tumore pleurico”, perché è il tipo più comune di tumore dell’amianto delle sierose.

Il 75% dei mesoteliomi è diagnosticato proprio sulla pleura. I pazienti, generalmente lavoratori del settore edile, della cantieristica navale, e del trasporto ferroviario e delle Forze Armate, sono colpiti, prima da ispessimenti pleurici e placche pleuriche.

Queste ultime sono patologie fibrotiche e al tempo stesso attivano il processo infiammatorio della pleura, da cui ha origine il mesotelioma della pleura.

Le quattro patologie tumorali della pleura

    • Mesotelioma pleurico maligno;
    • Tumore solitario fibroso della pleura;
    • Neoplasie secondarie (ad altri tumori);
    • Linfomi.

Il mesotelioma pleurico benigno si risolve positivamente, con immutate aspettative di vita. Il tumore pleurico fibroso è uno stato solo displasico. Il tumore pleurico maligno è causato solo dall’asbesto (tumore pleura amianto). Gli altri fattori del mesotelioma della pleura (alterazioni genetiche e pregresse infezioni sostenute dal virus SV40 – Simian vacuolating virus 40 o Simian virus 40), da soli non possono causare la neoplasia pleurica, che è sempre tumore pleura amianto.

Sintomi del mesotelioma pleurico e terapia

I sintomi del mesotelioma pleurico o della tumore pleura si presenta con il versamento pleurico, tosse, dolore toracico, gonfiore del collo e del viso, perdita di peso e astenia.

Solo dopo aver individuato i mesotelioma pleurico sintomi, si può procedere con i successivi accertamenti, e sulla base dell’estensione della neoplasia, e delle condizioni del paziente, è possibile verificare quale sia la terapia da istituire e le chance di sopravvivenza al mesotelioma pleurico maligno.

Diagnosi del mesotelioma pleurico

Coloro che sono stati esposti ad amianto, e che presentano processi infiammatori e displasici e versamento pleurico, debbono essere sottoposti a tutti gli esami diagnostici.

I test di screening (RX o TC, l’agobiopsia pleurica in VATS – Video Assisted Thoracic Surgery), si aggiungono alla toracotomia, e alla toracentesi.

La toracentesi permette di acquisire il campione di liquido e poterlo esaminare. In caso di composizione anomala, con presenza di acido ialuronico, si può stabilire lo stato di salute del paziente. In particolare la sussistenza o meno del tumore della pleura.

La diagnosi più è precoce e più aumenta le aspettative di vita tumore della pleura (mesotelioma pleurico maligno prognosi – mesotelioma alla pleura sopravvivenza).

Terapie esistenti per il mesotelioma pleurico

Purtroppo, il mesotelioma pleurico è una forma maligna di tumore molto aggressiva. Solo in caso di diagnosi precoce, e di buone condizioni del paziente, si può  estirpare questo cancro con l’operazione chirurgica.

Non sempre però può essere efficace questo approccio. E’ necessaria una valutazione multidisciplinare. Il parere dell’oncologo è fondamentale.

In caso di operazione chirurgica, è utile la chemioterapia infrapleurica. Il paziente oncologico, secondo la valutazione multidisciplinare, potrà essere sottoposto, prima alla terapia chirurgica, che consiste nella rimozione della massa tumorale. Poi a radioterapia abbinata alla chemioterapia.

Mesotelioma pleurico speranza di vita

Le aspettative di vita per il mesotelioma della pleura sono legate alla tempestività della diagnosi. Poi allo stato generale del paziente, e al tipo istologico. Negli anni, l’ONA, in collaborazione con centri medici specializzati cura mesotelioma, ha ottenuto significativi risultati.

La guarigione  e  rara,  ma  gli interventi tempestivi permettono  il prolungamento aspettative di vita mesotelioma (tumore pleura aspettativa di vita).

Il mesotelioma pleurico maligno ha un esito infausto, e il periodo di sopravvivenza è pari a 9,8 mesi di vita e la sopravvivenza ai 5 anni è pari dal 5 all’8,1% (mesotelioma maligno sopravvivenza).

  • Approfondisci sul mesotelioma della pleura:Mesotelioma pleurico

Mesotelioma del peritoneo, terapia e sintomi

Il mesotelioma peritoneale è la neoplasia del peritoneo provocata dall’amianto e rappresenta tra il 10 e il 30% di tutti i mesoteliomi maligni. Il tumore del mesotelio peritoneale è quasi sempre mortale. L’unica tutela è evitare le esposizioni ad asbesto.

Coloro che sono stati colpiti dal tumore del peritoneo non debbono disperare, perché la ricerca e l’impegno dei sanitari prosegue ed assicura migliori condizioni e maggiori aspettative di vita.

Terapia del mesotelioma del peritoneo

L’approccio terapeutico dipende dalla stadiazione, dall’età e dallo stato di salute del paziente. La terapia mesotelioma peritoneale prevede diverse approcci se non una combinazione di diversi approcci per aumentare l’efficacia della terapia.

Terapia del mesotelioma del peritoneo protocollo ONA

Il trattamento del mesotelioma del peritoneo è chirurgico, con radioterapia e chemioterapia.

L’approccio multimodale e interdisciplinare, permette di applicare il protocollo più appropriato, ovvero di combinare diversi trattamenti. Ogni aziente rappresenta un caso a sè, per cui l’intervento dei sanitari è indispensabile.

L’Osservatorio Nazionale Amianto alle vittime mesotelioma peritoneale assistenza medica gratuita  e tutela dei diritti con consulenze legali online gratuite.

Il mesotelioma peritoneale è privo del sistema di stadiazione condiviso. Si applicano gli stessi principi del mesotelioma pleurico. Centrale è il ruolo della diagnosi, e quindi dello stadio del tumore del peritoneo all’inizio della terapia. Tanto è precoce, quanto migliore è la diagnosi. La guarigione del tumore del peritoneo è molto rara. Questo cancro è infatti molto aggressivo.

L’assistenza medica in caso di mesotelioma del peritoneo

L’obiettivo primario dell’ONA, e anche dei sanitari, è innanzitutto evitare l’esposizione all’asbesto. In secondo luogo controllare i sintomi. In molti casi si riesce a prolungare le aspettative di vita a condizioni accettabili.

Come per il cancro della pleura, e per gli altri tumori da amianto, le metodologie sono quelle tradizionali – chirurgiaradioterapia e chemioterapia – da sole o in combinazione.

È importante tenere presente che ogni paziente è un caso a sé, perché tumori che presentano caratteristiche istologiche molto simili possono crescere in modo diverso in più soggetti e dare luogo a sintomi diversi. In alcuni casi, i trattamenti funzionano per un paziente, e non per l’altro.

Chirurgia del mesotelioma del peritoneo

Chirurgia: purtroppo i risultati registrati non sono incoraggianti, se costituisce un unico trattamento. Migliori risultati si ottengono se si combina con la radioterapia e chemioterapia. 

Radioterapia del mesotelioma del peritoneo

Radioterapia: si attua dopo l’intervento chirurgico, eventualmente in combinazione con la chemioterapia, a condizione che il mesotelioma sia localizzato e le condizioni del paziente consentano un intervento chirurgico radicale.

Lo scopo del trattamento combinato con radioterapia e chemioterapia dopo l’intervento è di consolidare gli effetti della chirurgia, prolungando l’aspettativa di vita che in taluni casi può superare anche i 5 anni.

La radioterapia è praticata anche a scopo solo palliativo, in caso di ostruzione di un grosso vaso sanguigno, oppure per ridurre il dolore.

Chemioterapia nel mesotelioma peritoneale

Chemioterapia: secondo alcuni studi clinici relativamente recenti, può essere considerata come il solo trattamento in grado di prolungare la vita del paziente, migliorandone anche la qualità.

I farmaci comunemente usati, singolarmente o, più spesso, in combinazione sono il pemetrexed (Alimta®), il cisplatino, carboplatino, raltitrexed (Tomudex®), mitomicina, vinorelbina e gemcitabina.

Effetti collaterali della chemioterapia

Tutti i farmaci chemioterapici hanno effetti collaterali che possono essere molto seri e debilitanti. Tra questi i più comuni sono:

riduzione delle cellule del sangue, malessere, vomito e diarrea, lesioni ulcerose del cavo orale, perdita di capelli e peli, spossatezza.

Per i pazienti che non tollerano il pemetrexed un’alternativa può essere rappresentata dalla combinazione cisplatino-gemcitabina o vinorelbina.

Inoltre per quelli che non tollerano il cisplatino è possibile somministrare il carboplatino, senza differenze in termini di sopravvivenza.

Chemioterapia mesotelioma peritoneale: quando somministrarla

Restano, comunque, ancora molte incognite sulla chemioterapia, principalmente sull’opportunità di iniziarla subito alla diagnosi o alla comparsa dei sintomi legati al tumore.

In più anche sul numero di cicli da effettuare. Per esempio solo i classici 6 oppure proseguire con un mantenimento con un singolo farmaco. In genere il pemetrexed, che è il più attivo e il meno tossico.

La chemioterapia intraperitoneale ipertermica (Hipec).

Questo trattamento è la somministrazione di farmaci nell’addome, per tumori primitivi e metastasi del peritoneo.

Chemioterapia intraoperativa intraperitoneale ad alta temperatura: si tratta di una procedura sperimentale. Consiste nella somministrazione, direttamente nella cavità peritoneale dopo rimozione chirurgica quanto più ampia possibile della massa tumorale, di una soluzione di farmaci chemioterapici. In più sono riscaldati a una temperatura compresa tra 40° e 48° C. 

È una chemioterapia diversa dal solito. I farmaci sono diffusi nel peritoneo con un «lavaggio» ad alta temperatura (41-42 gradi). In questo modo i farmaci penetrano direttamente nel residuo di cellule tumorali non asportate, che quasi sempre rimangono all’interno del peritoneo.

Quando usare l’Hipec per il mesotelioma del peritoneo?

Nei tumori primitivi della membrana che avvolge gli organi addominali: il mesotelioma peritoneale, il carcinoma sieroso papillare primitivo peritoneale.

In più, la chemioterapia intraperitoneale ipertermica è efficace in tutti quei tumori che hanno metastasi del peritoneo. Tra questi i tumori dello stomaco, del colon retto e dell’ovaio e dell’appendice ciecale.  Tra i più noti il Pseudomixoma del peritoneo. 

Quando la malattia raggiunge questo livello – nel 2019, la carcinosi peritoneale colpisce in Italia circa 25.000 persone – diventa estremamente difficile da curare, proprio perchè non si riesce ad arrestarne la diffusione nella cavità dello stomaco.

Gli effetti collaterali della chemioterapia ipertermica

Il principio è che la temperatura elevata consente una maggiore concentrazione del farmaco, ne garantisce una sua migliore diffusione nei tessuti e ha anche un’azione dannosa sulle cellule neoplastiche, più suscettibili delle cellule normali al calore. La procedura è utilizzabile anche nel mesotelioma pleurico.
Gli effetti collaterali possono essere severi.    

Terapie integrate del mesotelioma del peritoneo

Non esiste una terapia che costituisca cura del mesotelioma maligno del peritoneo. Il trattamento chirurgico è quello che può offrire una chance, se combinato con gli altri trattamenti.

Nella maggior parte dei casi l’unica chance è quella di maggiori aspettative di vita mesotelioma del peritoneo. Allo stadio iniziale della malattia  (I-II), l’approccio è quello combinato:  chirurgia, radioterapia e chemioterapia (chemioterapia preoperatoria + intervento chirurgico + radioterapia post-operatoria).

La chirurgia: prudenza e controindicazioni

Tale approccio, tuttavia, richiede pazienti selezionati, che siano giovani, in ottime condizioni generali, e privi di patologie concomitanti.

L’ONA raccomanda molta attenzione in questi approcci e di rivolgersi sempre a centri medici specializzati del Servizio Sanitario Nazionale (centri specializzati terapia mesotelioma del peritoneo).

Infatti occorre evitare interventi chirurgici che sono pieni di complicazioni, demolitivi e invalidanti, se non ci sono significative chance di ottenere quantomeno un maggior periodo di sopravvivenza, rispetto alla sola chemioterapia.

  • Approfondisci sul mesotelioma del peritoneo: Mesotelioma peritoneale

Mesotelioma del pericardio (cuore)

Imesotelioma pericardico è la neoplasia del mesotelio del cuore (da qui la denominazione di mesotelioma cardiaco) e del sacco che lo contiene (pericardio viscerale o epicardio, e pericardio parietale). Il termine generico di pericardioidentifica sia il pericardio viscerale che il pericardio parietale.

Approfondisci sul mesotelioma Mesotelioma pericardicodel pericardio:

Mesotelioma della tunica vaginale del testicolo

Il mesotelioma della tunica vaginale del testicolo (o testicolare) è il tumore del mesotelio che colpisce la tunica vaginale del testicolo, detta anche vagina propria (membrana vaginale), che ricopre i testicoli, formando una specie di sacchetto. La tunica vaginale del testicolo deriva dal processo vaginale del peritoneo, che nel feto precede la discesa dei testicoli dall’addome nello scroto. 

L’Osservatorio Nazionale Amianto – ONA assiste gratuitamente le vittime mesotelioma della tunica vaginale del testicolo. Per accedere all’assistenza medica e legale gratuita, accedi al servizio online o telefonando al numero verde.

Approfondisci sul mesotelioma della tunica vaginale del testicolo: 

Mesotelioma testicolare

I 3 tipi istologici del mesotelioma

In base al tipo di cellula maligna, si distinguono tre tipi:

    • mesotelioma epitelioide: il più comune (60-70% dei casi). E’ il tumore amianto che ha una prognosi migliore;
    • mesotelioma sarcomatoide (o mesotelioma fibroso): rappresenta dal 10 al 20% dei mesoteliomi;
    • mesotelioma misto (o mesotelioma bifasico): con aree epitelioidi e aree sarcomatoidi, rappresenta dal 30 al 40% dei mesoteliomi.

Aspettative di vita e sopravvivenza da mesotelioma

L’aspettativa di vita ad un mesotelioma è pari a:

    • 9,8 mesi per il mesotelioma polmonare;
    • 5,6 mesi per quello del peritoneo o addominale.

La sopravvivenza a 5 anni è del 5% per il primo e dell’8,1% per il secondo ed una media del 7% ai 5 anni.

Guarigione da mesotelioma e statistiche

Il tumore del mesotelio costituisce il 4% della mortalità globale per il cancro, per tutte le età e per entrambi i sessi e nel corso di questi ultimi anni, per coloro per i quali la diagnosi del mesotelioma è stata precoce, si è riusciti ad avere un significativo prolungamento delle aspettative di vita, e delle condizioni generali e in alcuni casi, seppur rari, anche la guarigione dal mesotelioma stesso.

Assistenza

Mesotelioma: la tutela legale

L’Avv. Ezio Bonanni, presidente dell’ONA, ha scritto, con un linguaggio semplice ed accessibile, la guida/il manuale esplicativo che spiega come prevenire e curare i tumori del mesotelio (anche con cure sperimentali), e tutelare i diritti delle vittime e dei loro famigliari.

Consulta la sua pubblicazione Come curare e sconfiggere il mesotelioma ed ottenere le tutele previdenziali e il risarcimento danni” .

Mesotelioma: le tutele previdenziali e risarcitorie

Tutte le vittime e i loro famigliari, possono accedere al servizio di assistenza legale dell’Osservatorio Nazionale Amianto, coordinato dall’Avv. Ezio Bonanni.

Tutti i lavoratori e cittadini esposti a polveri e fibre di asbesto, hanno diritto, prima di tutto, alla sorveglianza sanitaria, ed in secondo luogo, nel caso malaugurato di diagnosi di placche pleuriche ed ispessimenti pleurici, che costituiscono la prima fase, quella infiammatoria, provocata dalle fibre di asbesto.

Nel caso di infiammazione della pleura, con placche ed ispessimento, già si può attivare la tutela legale. A maggior ragione, nel caso malaugurato di diagnosi di mesotelioma.

Tutela legale gratuita per le vittime di mesotelioma

Le vittime che hanno ricevuto la diagnosi di mesotelioma possono richiedere gratuitamente la consulenza dell’ONA per la tutela legale.

Mesotelioma: le tutele ed indennizzi INAIL

Nel caso di esposizione ad amianto per lavoratori assicurati INAIL, con la certificazione, si avvia il percorso di riconoscimento della malattia professionale. così il lavoratore potrà ottenere l’indennizzo INAIL. Quindi, la rendita e le prestazioni del Fondo Vittime Amianto.

Il mesotelioma è, infatti, inserito nella lista I dell’INAIL del gruppo 6, codice I.6.03.. La tabella, al n. 57 b), fa riferimento alle “lavorazioni che espongono all’azione di fibre di asbesto”. C’è, quindi, la presunzione legale di origine.

È sufficiente l’esposizione anche per la sola presenza di fibre nell’ambiente di lavoro per ottenere il riconoscimento del diritto all’indennizzo INAIL, a prescindere dalla soglia di esposizione. Questa neoplasia, con riferimento all’agente eziologico amianto, è, quindi, assistita dalla c.d. presunzione legale di origine.

Con il riconoscimento INAIL sussiste anche il diritto ad ottenere le maggiorazioni contributive per espozione ad amianto, ex art. 13, co. 7, L. 257/92.

Mesotelioma e prepensionamento INPS

Infatti, essendo il mesotelioma riconducibile eziologicamente alla sola esposizione ad asbesto, nel caso di riconoscimento INAIL, sussiste il diritto ad ottenere dall’INPS le maggiorazioni contributive di cui all’art. 13, co. 7, L. 257/92.

I periodi di esposizione all’amianto sono maggiorati con il coefficiente 1,5, utile sia per maturare anticipatamente il diritto a pensione, sia per ottenere l’adeguamento delle prestazioni pensionistiche per coloro che sono già in quiescienza.

In molti casi, anche con le rivalutazioni del 50% del periodo di esposizione, si ha una condizione di non maturazione di diritto a pensione, le vittime di mesotelioma possono chiedere di essere collocate in pensione, con la pensione inabilità amianto mesotelioma.

La domanda deve essere inoltrata entro il prossimo 31.03.2021 presso l’INPS:

L’Avv. Ezio Bonanni ha dettato le linee guida per la tutela dei diritti pensionistici e previdenziali dei lavoratori esposti ad amianto che, purtroppo, hanno ricevuto la diagnosi di mesotelioma, per permettere il loro prepensionamento:

Risarcimento danni mesotelioma

Sia la vittima primaria che i familiari, nel caso di diagnosi di malattia, hanno diritto al risarcimento di tutti i danni.

Le prestazioni INAIL sono solo un indennizzo, e sussiste il diritto all’integrale risarcimento della vittima e dei suoi familiari.

Mesotelioma: tutela legale per causa di servizio

Per approfodire sulla tutela legale delle vittime di mesotelioma per coloro che sono stati esposti ad amianto perché imbarcati nelle navi militari, ovvero per il servizio svolto nelle Forze Armate e nel Comparto Sicurezza, consulta:

Vittime del Dovere: riconoscimento vittime da mesotelioma

APPROFONDIMENTO: i diritti delle vittime di mesotelioma

Coloro che hanno svolto servizio nelle Forze Armate (Marina, Aeronautica, Esercito, Carabinieri) o nel comparto sicurezza (Guardia di Finanza, Vigili del Fuoco, etc.), nelle attività specificate dall’art. 1, comma 563 della L. 266/2005, oppure in quelle di maggior dispendio e logoramento e in condizioni ambientali avverse (art. 1 del d.p.r. 243/2006, emanato in forza dell’art. 1, del comma 564, della L. 266/2005), oppure sono stati imbarcati nelle unità navali della Marina Militare Italiana (art. 20, della L. 183/2010), ed hanno subito infermità, riconducibile a causa di servizio, tra le quali l’insorgenza del mesotelioma e di altre patologie asbesto correlate, hanno diritto oltre al riconoscimento della causa di servizio e alla liquidazione dell’equo indennizzo, anche al riconoscimento di vittima del dovere,  con le relative prestazioni previdenziali.

Danni da Amianto, rendite, prepensionamenti e risarcimento dei danni

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Mesotelioma: chiedo la mia consulenza legale e medica gratuita

L’origine e le cause del mesotelioma

  • Rottura dei cromosomi con azione meccanica. C’è il mutamento dell’ “assetto” genico delle cellule mesoteliali che esprimono più geni con l’aumento della proliferazione e alla resistenza agli stimolo normalmente in grado di uccidere le cellule;
  • Danno genetico dovuto allo stress ossidativo legato al ferro contenuto nelle fibre di amianto. Questo tipo di danno ossidativo conduce ad una anormale espressione genica analogamente all’azione meccanica descritta precedentemente;
  • Proliferazione delle cellule mesoteliali danneggiate che favorisce la selezione di cellule mesoteliali anormali, resistenti agli stimoli tossici e che rappresentano il primo passo verso la lor trasformazione in cellule tumorali;
  • La capacità da parte delle fibre di asbesto di indurre fattori di crescita con l’attivazione di specifici segnali biochimici di resistenza alla necrosi ed all’apoptosi, che rappresentano un ulteriore, cruciale meccanismo di trasformazione neoplastica delle cellule mesoteliali (Fig 2)

Cura-‘Mesotelioma’-e-‘Libro-Bianco-delle-morti-di-amianto-in-Italia’

Le nuove linee guida della cura del mesotelioma

L’ONA ha dimostrato che il mesotelioma ha nell’amianto la sua unica causa, tranne rare eccezioni, come la fluoroedenite e l’erionite. Il meccanismo di insorgenza del mesotelioma è stato identificato dall’Avv. Ezio Bonanni:

Segnali biochimici, considerati in grado di aumentare la resistenze delle cellule agli stimoli tossici e di favorire la comparsa di cellule neoplastiche attraverso la trasformazione dovuta all’esposizione ad amianto.

La “trasformazione” è quindi uno stato intermedio che prelude, attraverso la progressiva acquisizione di resistenza alla morte cellulare, alla formazione di cellule tumorali (amianto e mesotelioma).

Risalgono a circa 10 anni fa i primi dati che ci hanno indotto a concentrarsi sul rilascio dei fattori di crescita e l’attivazione dei relativi segnali biochimici come un meccanismo cruciale nella cancerogenesi.

I segnali biochimici nel mesotelioma

MesoteliomaI segnali biochimici che vedono coinvolte alcune proteine (come VEGF), la cui attivazione gioca un ruolo essenziale nell’aumentare la sopravvivenza delle cellule normali esposte ad agenti tossici e/o cancerogenetici.

Il risultato finale di questi studi ha consentito di cambiare la terapia standard, che ora comprende chemioterapia in combinazione proprio con uno specifico inibitore di VEFG (Bevacizumab).

Il ruolo centrale è ora quello dell’infiammazione, poichè è venuto alla luce il fatto che il mesotelioma è una neoplasia multicentrica, che ha origine dai foci infiammatori.

Per questi motivi sono rilevanti le esposizioni iniziali, che attivano l’infammazione e poi quelle successive. Ciò è stato confermato dalla Corte di Cassazione, IV sezione penale, 45935/2019. 

Mesotelioma patologia dose dipendente

E’ accertato che il mesotelioma è patologia dose dipendente. Tutte le esposizioni influiscono sull’infiammazione. La prolungata esposizione anticipa l’insorgenza del mesotelioma e il suo decorso clinico fino alla morte. 

L’infiammazione cronica causata dalla prolungata esposizione a fibre di asbesto, è alla base del mesotelioma.

Cosi Linton A, van Zandwijk N, Reid G, Clarke S, Cao C, Kao S. Inflammation in malignant mesothelioma – friend or foe?. Ann Cardiothorac Surg. 2012;1(4):516–522.

Con i marcatori del mesotelioma è possibile confermare la diagnosi e anche la prognosi (David James et al. confermano tale nesso “Inflammation-Based Prognostic Indices in Malignant Pleural Mesothelioma Pinato,. Journal of Thoracic Oncology 2012, Volume 7, I 3, 587 – 594”).

La più elevata infiammazione (modified Glasgow Prognostic Score and Neutrophils/Lymphocites), con maggiore angiogenesi, causa l’esito infausto della neoplasia (Aspirin delays mesothelioma growth by inhibiting HMGB1-mediated tumor progression”, di H Yang et al Cell Death and Disease, 2015 6,).

La somministrazione di antiinfiammatori, come per esempio l’aspirina, può essere uno strumento di terapia.

L’esame istologico è cruciale per il grado di malignità

Per una corretta diagnosi di mesotelioma maligno (MM), sono indispensabili gli esami tecnico strumentali (Tac torace ed addome, TAC PET, etc.). Per la conferma della diagnosi di mesotelioma, è indispensabile eseguire la biopsia con campioni citologici, esfoliativi o ago aspirati.

L’esame istologico è effettuato con criteri morfologici, ovvero colorazioni istologiche  (ematossilina-eosina – EE) e un adeguato pannello di marcatori immunoistochimici. Quindi  questi strumenti permettono di confermare la derivazione mesoteliale della neoplasia e di definire la diagnostica differenziale tra MM e processi mesoteliali reattivi.

Iperplasia mesoteliale e l’assenza di mesotelioma

Le cause che determinano un’iperplasia mesoteliale reattiva sono:

  • Infezioni;
  • Infiammazioni;
  • Infarti polmonari;
  • Traumi;
  • Esiti chirurgici.

Di solito, una proliferazione mesoteliale reattiva può simulare una neoplasia, presentandosi con elevata cellularità, presenza di numerose figure mitotiche, atipie citologiche, presenza di necrosi, formazione di aggregati cellulari a pattern papillare e intrappolamento di cellule mesoteliali nella fibrosi stromale o in tessuto fibroflogistico e di granulazione, con aspetti pseudo-irifiltrativi, e quindi non facilmente distinguibili all’esame istologico.

In effetti, la dimostrazione dell’invasione stromale, in particolare del tessuto adiposo, è una caratteristica patognomonica – ma non indispensabile – per la diagnosi di MM. Utilizzando l’immunoistochimica e marcatori specifici, si ha più certezza di tale aspetto.

Esame immunoistochimico e degli aspetti citomorfologici

Nonostante alcuni marcatori risultino maggiormente specifici per MM, come, ad esempio, glucose transporter 1 (GLUT-1), p53, epithelial membrane antigen (EMA), insultin-like growth factor II messenger RNA-binding protein 3 (IMP3), e altri invece siano più utili per identificare l’iperplasia mesoteliale (desmina, TERTtelomerase reverse transcriptase), non bisogna basare una diagnosi differenziale solo soffermandosi sull’esame immunoistochimico, ma vanno integrati anche gli aspetti citomorfologici.

Recentemente, è stato riportato che la perdita di espressione proteica della proteina 1 associata a BRCA (BAP1) consente di differenziare il MM dall’iperplasia mesoteliale reattiva (5,6).

Il gene BAP1 presenta mutazioni  inattivanti nel 23-61% dei MM: tali mutazioni sono frequentemente associate a perdita di espressione immunoistochimica della proteina BAP1 nei nuclei delle cellule dei MM, mentre l’immunopositività per BAP1 è ritenuta nelle normali cellule mesoteliali iperplastiche.

Mesotelioma desmoplastico

Questa forma di mesotelioma è associata alla pleurite fibrinosa, con la presenza di elementi cellulari fusiformi.

Per distinguere tali cellule delle suddette neoplasie, bisogna tener conto delle seguenti caratteristiche, intese come elementi orientativi per MM:

  • crescita invasiva;
  • necrosi blanda;
  • aree francamente sarcomatoidi (cioè a morfotipo “maligno”);
  • presenza di malattia metastastica.

Le cellule fusate presentano positività per le pancirtocheratine, e confermano il loro carattere tumorale (Churg A., Cagle P., Colby T.V. et al. The fake fat phenomenon in organizing pleuritis: A source of confusion with desmpoplastic malignant mesotheliomas. Am J Surg Pathol. 2011; 35 (12): 1823-1829).

Questa presenza di spazi ottici vuoti simil-adiposi (fake-fat) nel cotesto di polmoniti in organizzazione, probabilmente risultato di modifiche artefattuali nel tessuto connettivo denso.

La presenza di queste cellule pancitocheratina positive, orientate orizzontalmente rispetto agli spazi, però, non deve essere confusa con la conferma del mesotelioma in caso di cellule pancitocheratina positive, orientate verticalmente ed infiltranti effettivamente il tessuto adiposo.

Inoltre, S100, laminina e collagene IV mostrano solitamente immunopositività nel vero tessuto adiposo e ciò può aiutare a distinguerlo dal ‘fake-fat’, che è negativo per tutti e tre i marcatori.

Diagnosi differenziale con i marcatori immunoistochimici

Esistono tre tipi istologici principali di mesotelioma maligno:

  • epitelioide (Figura 1a, 1b, 1c);
  • sarcomatoide (o fibroso);
  • bifasico (o misto).

Diagnosi mesotelioma

Ogni tipo mesotelioma possiede un tipo istologico con diversi marcatori immunoistochimici ed isotipo/i differenti propri dei carcinomi, melanomi, etc.

Identificazione del tipo istologico del mesotelioma

Per identificare il corretto tipo di neoplasia, occorre utilizzare pannelli di anticorpi presunti negativi e presunti positivi, con appropriati controlli positivi e negativi con sensibilità e specificità maggiori dell’80%.

Le Linee Guida propongono l’utilizzo di almeno 2 marcatori di differenziazione mesoteliale e 2 marcatori attesi positivi nella neoplasia considerata nella diagnosi differenziale. Nel caso in cui si giunge a risultati concordi, si ha la certezza tecnico scientifica della diagnosi.

In caso contrario, si espande il pannello dei marcatori e debbono essere rivalutate le espressioni immunoistochimiche dei nuovi anticorpi utilizzati. Attualmente,  per  la  caratterizzazione  anatomopatologica  si  ha  a  disposizione  un’ampia  varietà di marcatori utili nella diagnosi differenziale tra MM e carcinoma metastatico di origine  polmonare o da altri organi a distanza.

Differenza dei marcatori tra mesotelioma e adenocarcinoma

Posto che nessuno dei marcatori in uso nella distinzione tra mesoteliomi epitelioidi pleurici ed adenocarcinomi polmonari e tra mesoteliomi e carcinomi squamosi, può essere considerato specifico al  100%, l’International Mesothelioma Interest Group (IMIG) raccomanda che almeno 2 marcatori mesoteliali e 2 marcatori di carcinomatose, oltre alle citocheratine (CK) (utilizzando un  anticorpo anti-citocheratina ad ampio spettro) siano inclusi in ciascun pannello.

Sulla base della loro sensibilità e specificità, calretinina, CK5 o CK5/6, Wilms-tumor antigen 1 (WT-1), mesotelina e D2-40 (podoplanina) sono  i migliori marcatori positivi del mesotelioma (Figura 2a, 2b, 2c, 2d, 2f),  mentre  MOC-31 (Epithelial specific Antigen/Ep-CAM), Ber-EP4, antigene carcinoembronario (CEA) sono,  in  generale,  i  migliori marcatori nei carcinomi.

Per approfondimenti:

Tra i marcatori a  maggiore specificità,  il fattore  di  trascrizione tiroideo-1 turpoid transcription factor-1, TTF-1) (Figura 2e) e la napsina A permettono di confermare l’origine polmonare di un adenocarcinoma. Invece, per differenziare tra mesoteliomi epitelioidi e carcinomi a cellule squamose, bisogna tener conto di MOC-3l,  Ber-EP4,  CEA,  p63 e  p40, poiché nei carcinomi sono comunemente espressi, mentre, invece, sono assenti nei mesoteliomi. Al contrario, WT-1 è presente nei MM epitelioidi, ma assente nei carcinomi a cellule squamose.

L’unico elemento presente in entrambe le neoplasie e quindi non utilizzabile, è la calretinina.

Carcinomi confusi con il mesotelioma

Diagnosi mesotelioma

Vi sono altri carcinomi che comunemente vengono confusi con il mesotelioma (complesso tubo-ovarico, dalla mammella, dal rene e dal tratto gastrointestinale). Questo avviene poichè la maggior parte dei carcinomi della mammella esprimono i recettori degli estrogeni, la gross cystic disease fluid protein 15 (GCDFP-15), o la mammaglobina.

In fine, il pannello di marcatori immunoistochimici di maggior impiego, qualora si consideri nella diagnostica differenziale un carcinoma a cellule renali, comprende calretinina, D2-40 e CK5/6 come marcatori mesoteliali e PAX2 /PAX8 come marcatori del carcinoma renale, questi ultimi di  particolare  affidabilità  in quanto pressoché sempre espressi nelle neoplasie renali e virtualmente mai nei MM. Per approfondimenti:

Credenze del passato sul mesotelioma

In passato, si credeva che solo il mesotelioma aveva perdita di espressione di BAP1 nelle cellule neoplastiche e ciò permetteva di differenziarlo dai tumori pleurici metastatici. Attualmente, invece, anche il carcinoma renale a cellule chiare (Hispathology. 2017 Jul 26. doi: 10.1111/his.13321, [Epub ahead of print]), il colangiocarcinoma intraepatico ed alcuni melanomi possono avere perdita di espressione di BAP-1.

Due ulteriori marcatori immunoistochimici, di recentissima introduzione ed ancora in fase di studio, Disabled homolog 2 (DAB2), una fosfoproteina sensibile ai mitogeni, e Intelectin-1, una lectina legante il galattosio, hanno mostrato elevate sensibilità  e specificità,  rispettivamente pari a 80% e 97% per DAB2 e a 76% e 100% per Intelectin-1, nella diagnosi differenziale tra mesotelioma epitelioide ed adenocarcinoma (Kurakoa M., Amatya V.J., Kushitani K., Mawas A.S., Miyata Y., Okada M., Kishimoto T., Inai K., Nishisaka T., Sueda T., Takeshima Y. Identification of DAB2 and Intelectin-1 as Novel Positive Immunohistochemical Markers of Epithelioid Mesothelioma by Transciptome Micorarray Analysis for Its Differentiation From Pulmonary Adenocarcinoma. Am J Surg Pathol. 2017 Aug; 41(8):1045-1052).

I dati dell’analisi immunoistochimica sono stati, inoltre, supportati da analisi dei livelli di espressione di mRNA delle rispettive proteine e da analisi di espressione genica.

Diagnosi differenziale tra mesotelioma epitelioide peritoneale e carcinoma

Ad oggi, vi sono ancora pochi studi che si sono focalizzati sulla distinzione tra adenocarcinorna eolico,  gastrico  e pancreatico e il MM (Husain A.N., Colby T., Ordonez N., Krausz T., Attanoos R., Beasley M.B., Borczuk A.C., Butnor K., Cagle P.T., Chirieac L.R., Churg A., Dacic S., Fraire A., Galateu-Salle F., Gibbs A., Grown A., Hammar S., Litzky L., Marchevsky A.M., Nicholson A.G., Roggli V., Travis W.D., Wick M.; International Mesothelioma Interest Group. Guidelines for pathologic diagnosis of malignant mesothelioma: 2012 updateof the consensus statement from the International Mesothelioma Interest Group. Arch Pathol Lab Med. 2013 May; 137(5):647-67. doi: 10.5858/arpa.2012-0214.IA. Epub 2012 Aug 28).

I marcatori utili (Tabella I) nelle pazienti donne includono: calretinina e. con minor affidabilità, D2-40 (che può anche essere positiva in alcuni casi di PSC), come marcatori positivi nel MM e MOC-31, e, con meno specificità, Ber-EP4, come marcatori positivi negli adenocarcinomi. L’alta frequenza di reattività per i marcatori del mesotelioma CK5 / 6 e WT-1 in PSC e la meno frequente immunopositività per CEA nel PSC, limita la capacità di quei marcatori nel dirimere la diagnosi differenziale tra queste entità.

Espressione immunoistochimica positiva

Un’espressione immunoistochimica positiva,  se intensa  e diffusa,  per i recettori  degli estrogeni  e  del  progesterone,  può  essere  un utile indicatore di neoplasia carcinomatosa di origine genitale. Un marcatore molto promettente per affrontare il problema di tumori di origine mulleriana nelle donne e di origine renale in tutti i pazienti è PAX8. Per approfondire:

La particolarità del PAX8 si manifesta con poca espressione nel mesotelioma, ma notevole immunoreattività in un’alta percentuale di tumori tubo-ovarici, endometriali e  renali.  Nei pazienti maschi, WT-1 (colorazione nucleare e D2- 40 (Figura 2f e 2d, rispettivamente) sono marcatori utili, insieme alla calretinina, per confermare una diagnosi di MM, mentre nell’adenocarcinoma (isotipo non sieroso) MOC31, e Ber-EP4 hanno una elevata sensibilità e specificità.

Diagnosi differenziale tra mesotelioma sarcomatoide  e cancro a cellule fusate

Per la valutazione iniziale del tumore sarcomatoide, che coinvolge la pleura, bisogna soffermarsi su citocheratine, calretinina e D2-40. Si suggerisce l’impiego di anticorpi multipli per le citocheratine.

Tra questi tra cui AE1/AE3, CAM 5.2 (o CKI8) e CK7, in quanto l’espressione delle citocheratine nel MM sarcomatoide può essere focale, debole e/o variabile (Chirieac L.R., Pinkus G.S., Pinkus J.L., Godleski J., Sugarbaker D.J., Corson J.M. The immunohistochemical characterization of sarcomatoid malignant mesothelioma of the pleura. Am J Cancer Res., 2011: 1(1):14-24).

Altri marcatori utilizzati per la diagnosi di mesotelioma

Altri marcatori positivi utilizzati per la diagnosi di mesotelioma epitelioide, come WT-1 e CK5/6, al pari dei marcatori usati per confermare  la diagnosi di adenocarcinoma, come CEA, Ber-EP4 e MOC31, non si rivelano utili in presenza del sottotipo sarcomatoide del MM. Nel contesto della diagnostica de1 MM sarcomatoide, D2-40 e calretinina sono stati tra i marcatori immunoistochimici più studiati e di cui c’è maggior evidenza in letteratura (Chu A.Y., Litzky L.A., Pasha T.L., Acs G., Zhang P.J. Utility of D2-40, a novel mesothelial marker, in the diagnosis of malignant mesothelioma. Mod Pathol. 2005; 18(1):105-110).

Eventuali falsi positivi possono verificarsi dalla errata interpretazione della reattività di D2-40 in vasi linfatici intrappolati da fibrosi o in elementi mesoteliali reattivi. Uno studio di Klebe e coll. (Klebe S., Brownlee N.A., Mahar A. et al. Sarcomatoid mesothelioma: a clinical- pathologic correlation of 326 cases. Mod Pathol. 2010; 23(3):470-479) ha segnalato la presenza di focale immunoreattività di calretinina in meno del 10% delle cellule tumorali ne1 31% dei mesoteliomi sarcomatoidi.

I tumori sarcomatoidi e loro caratterizzazione istologica

Un tumore sarcomatoide istologicamente maligno che sia intensamente e diffusamente positivo per le citocheratine restringe, di solito, il campo delle diagnosi differenziali a MM sarcomatoide, carcinoma sarcomatoide e, occasionalmente, sarcoma sinoviale o carcinoma renale sarcomatoide metastatico. Generalmente, i sarcomi sinoviali della pleura (o sarcomi sinoviali polmonari primari che coinvolgono la pleura) si manifestino come tumori solidi localizzati, ma, a volte possono anche presentarsi con pleura diffusamente ispessita, in maniera analoga al MM.

La diagnosi di sarcoma sinoviale

La diagnosi di sarcoma sinoviale dovrebbe essere presa in considerazione quando vi è una neoplasia ipercellulata, con scarso citoplasma nelle cellule tumorali, con conseguente aspetto di sovrapposizione dei nuclei, presenza di vasi sanguigni di aspetto pericitomatoso e limitata espressione  di cheratine. Possiamo confermare la diagnosi da test molecolari per la traslocazione distintiva t(X; 18), che si può effettuare anche in situ su tessuto fissato e incluso in paraffina. A complicare ulteriormente  la  diagnosi,  può  svilupparsi  una  componente  eterologa  (di  tipo  condroide o osteoide) in entrambi i tumori.

Nei casi specifici in cui ci sia difficoltà nel distinguere il carcinoma sarcomatoide metastatico dal mesotelioma sarcomatoide si può, quindi, far ricorso a marcatori di carcinoma quali CEA e TTF-1 (per il polmone) e a GATA 3 per il mesotelioma. La proteina legante GATA 3 (GATA3) è un fattore di trascrizione, inizialmente caratterizzato per la sua funzione nei linfociti T (Ko L.J., Yamamoto M., Leonard M.W. et al. Murine and human Tlymphocyte GATA-3 factors mediate transcription through a ciregulatory element within the human T-cell repceptor delta gene enhancer. Mol Cell Biol. 1991; 11:2778-2784), in seguito impiegato come marcatore uroteliale e del carcinoma mammario.

Studi su gli elementi maligni del mesotelioma

Livelli relativamente alti di espressione di GATA3 sia nei mesoteli reattivi che in mesoteliomi maligni (58%) sono stati osservati in un ampio studio di screening dell’espressione di GATA3 nei tumori e nei tessuti normali. Al contrario, si sono rilevati tassi di espressione di GATA3 estremamente bassi (da 0% all’8%) nell’adenocarcinoma e ne1 carcinoma a cellule squamose del polmone (Miettinen M., McCue P.A., Sarlomo-Rikala M. et al. GATA3: a multispecific but potentially useful marker in surgical pathology: a systematic analysis of 2500 epithelial and nonepithelial tumors. Am J Surg Pathol. 2014; 38:13-22). In completa assenza di immunopositività al GATA3 si può certamente escludere la diagnosi di mesotelioma sarcomatoide.

Il mesotelioma pleurico e il carcinoma renale sarcomatoide

Un altro possibile problema diagnostico può dipendere dalla capacità metastatica alla pleura di un carcinoma renale sarcomatoide con un pattern di crescita pseudomesoteliomatoso similsarcomatoide. Nessun profilo immunoistochimico specifico di positività per le citocheratine, purché diverse da CK5/6, è stato fino ad oggi segnalato in letteratura. CK5/6 risulta non espressa nei carcinomi renali sarcomatoidi,  ma il basso livello di sensibilità di tale marcatore di mesotelioma, specificamente nella forma sarcomatoide, ne limita notevolmente l’utilità diagnostica (Ordonez N.G. The diagnostic utility of immunohistochemistry in distinguishing between mesothelioma and real cell carcinoma: a comprative study. Hum Pathol. 2004; 35(6):697-710).

Questo, poiché nei carcinomi renali sarcomatoidi, l’espressione immunoistochimica della calretinina e di D2-40 non è stata studiata estesamente (su 4 casi di carcinomi renali sarcomatoidi vi è totale assenza di calretinina in questa neoplasia).

Quindi, per ottenere una diagnosi certa, bisognerebbe includere nel processo diagnostico anche elementi macroscopici e correlazioni clinico-strumentali. Bisogna sempre ponderare le diagnosi di mesotelioma, poiché anche altre neoplasie presentano positività alle citocheratine.

Eventuali elementi pleurici benigni del mesotelioma

Inoltre, la positività in isolate cellule, potrebbe semplicemente evidenziare elementi pleurici mesoteliali benigni intrappolati nel processo proliferativo. Per non incorrere in errore, si dovrebbero selezionare ulteriori blocchetti di tessuto paraffinato, su cui ritestare l’anticorpo. Eventualmente variando le metodiche di somministrazione di antigeni e/o la diluizione dell’anticorpo stesso, utilizzati per effettuare una diagnosi certa.

Distinguere il mesotelioma sarcomatoide dal melanoma e linfoma

Per effettuare una diagnosi certa di MM sarcomatoide, non bisogna basarsi solo sulla positività isolata di calretinina e/o D2-40, poiché mostrano positività variabile anche in altri diversi tipi di sarcomi.

In tali casi, una diagnosi differenziale ad ampio spettro potrebbe includere altri sarcomi (emangioendotelioma epitelioide/angiosarcoma, sarcoma sinoviale, liposarcoma, tumori miogenici o neurogenici, tumore fibroso solitario) ma anche melanoma e linfoma.

Quindi, il pannello di marcatori dovrebbe essere ampliato di conseguenza, per includere anticorpi come CD31, CD34, desmina, mioglobina, S100 e CD45. Va notato che alcuni marcatori muscolari (come l’actina muscolare-specifica e l’actina muscolare liscia) sono spesso positivi, almeno localmente, nei mesoteliomi sarcomatoidi.

Viceversa, a dispetto di quanto accade nelle cellule mesoteliali reattive, la desmina molto raramente risulta positiva nei MM sarcomatoidi (Kung I.T., Thallas V., Spencer E.J., Wilson S.M. Expression of muscle actins in diffuse mesotheliomas. Hum Pathol. 1995: 26(5):565-570).

Recettori tirosin kinasici ed altre proteine di membrana

Le molecole localizzate sulla superficie della membrana cellulare mediano la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule stesse attraverso il legame con i loro ligandi e il cross-talk con il microambiente tumorale, in cui sono compresi i miofibroblasti stromali, le cellule endoteliali e le cellule della risposta immunitaria. Inoltre, esse svolgono un ruolo nei processi di adesione, motilità, invasione e angiogenesi.

Il ruolo del fattore epidermico di crescita

Molti studi si sono focalizzati su uno dei più noti membri della famiglia  dei recettori tirosin-kinasici, il recettore  del fattore di crescita epidermico (epidermal growth factor receptor EGFR) e ne hanno indagato il livello di espressione su campioni tissutali di MM, con metodica immunoistochimica. Se da un lato vi è una stretta correlazione tra espressione di EGFR, istotipo epitelioide (associato a prognosi migliore) di MM, performance status elevato ed assenza di dolore toracico (Edwards J.G., Swinson D.E., Jones J.L., Wallner D.A., O’Byrne K.J. EGFR expression: associations with outcome and clinocpathological variables in malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer 2006; 54:399-407).

Tuttavia non sembra esservi una associazione significativa tra questo recettore e la sopravvivenza globale (overall survivalOS) dei pazienti (Rena O., Boldorini L.R., Gaudino E., Casadio C. Epidermal growth factor receptor overexpression in malignant pleural mesothelioma: prognostic correlations. J Surg Oncol 2011; 104:701-5).

Altri componenti dei recettori del cancro

Un altro componente del gruppo recettori tirosin-kinasici, c-MET, è spesso sovraespresso nei tessuti dei tumori, compreso il mesotelioma maligno. L’espressione immunoistochimica del mesotelioma maligno è quello della localizzazione esclusivamente nella membrana cellulare delle cellule del tumore, che è risultata associata a OS (Levallet G., Vaisse-Lesteven M., Le Stang N. et al. Plasma cell membrane localization of c-MET predicts longer survival in patients with malignant mesothelioma: a series of 157 cases from the MESOPATH Group. J Thorac Oncol 2012; 7:599-606), che costituisce lo strumento di prognosi.

Syndecan-1: molecola della famiglia dei proteoglicani, che perciò stesso è coinvolta nei processi di adesione, migrazione cellulare, angiogenesi ed organizzazione del citoscheletro, ed è significativamente più espressa nei casi di mesotelioma maligno epitelioide, diversamente rispetto al mesotelioma dell’istotipo sarcomatoide, e perciò stesso, con una più lunga sopravvivenza (Kumar-Singh S., Jacobs W., Dhaene K. Et al. Syndecan-1 espression in malignant mesothelioma: correlation with cell differentiation. WT1 expression, and clinical outcome. J Pathol 1998; 186:300-5).

Mesotelioma e il ruolo della mesotelina

Un’altra proteina, la mesotelina, che si lega alla superficie della cellula con glicofosfatidilinositolo, è espressa nelle cellule mesoteliali del peritoneo,  pleura  e  pericardio.

In molte ricerche e studi scientifici, è stata accertata l’elevata e diffusa espressione immunoistochimica in diverse neoplasie maligne, in particolare il mesotelioma maligno piuttosto che il carcinoma ovarico, l’adenocarcinoma pancreatico e polmonare.

Pur essendo un marcatore immunoistochimico carente di specificità, è tuttavia utile per la diagnosi precoce di mesotelioma maligno.

Così Robinson B.W., Creaney J., Lake R. et al. Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothelioma. Lancet 2003; 362:1612-6) e nel monitoraggio della risposta alla terapia convenzionale (Hassan R., Remaley A.T., Sampson M.L. et al. Detection and quantification of serum mesothelin, a tumor marker for patients with mesothelioma and ovarian cancer. Clin Cancer Res 2006; 12:447-53). I livelli sierologici della sua frazione solubile sono, invece, inversa- mente correlati con la OS.

CD26, una glicoproteina di membrana implicata nella modulazione della risposta immunitaria, risulta maggiormente espressa nel mesotelioma, rispetto alla controparte cellulare benigna, e associata a istotipo epitelioide del MM e a una maggiore sopravvivenza (Aoe K., Amatya V.J., Fujimoto N. et al. CD26 overexpression is associated with prlonged survival and enhanced chemosensitivity in malignant pleural mesothelioma.

Il ruolo dell’aquaporina 1 sui tessuti

Clin Cancer Res 2012; 18:1447-56). Infine, uno studio ha analizzato l’espressione tissutale di Aquaporina 1, proteina appartenente alla famiglia dei canali transmembrana implicati nel trasporto intra ed extracellulare di acqua.

In questo modo si mostra come una sua diffusa ed intensa espressione nelle cellule di MM con un significativo aumento della sopravvivenza.

Per affrofondire: Kao S.C., Armstrong N., Condon B. et al. Aquaporin 1 in an independent prognostic factor in pleural malignant mesothelioma. Cancer 2012; 118:2952-6.

La transizione epitelio-mesenchimale (EMA) è un processo biologico che permette alla cellula epiteliale morfologicamente polarizzata, che solitamente agisce con la lamina basale tramite la sua superficie basale, di subire molte alterazioni biochimiche.

In questo modo le fanno assumere un fenotipo mesenchimale, con caratteristiche (aumentata capacità migratoria, resistenza all’apoptosi e invasività) che, nelle neoplasie, favoriscono la disseminazione a distanza delle medesime.

La più elevata sopravvivenza dimostrata dalla E-caderina

Un recente studio ha distinto tra mesotelioma epiteliodie e mesotelioma sarcomatoide, attraverso lo studio di istotipi bifasici durante il passaggio tra l’uno e l’altro, evidenziando una progressiva perdita di espressione dei marcatori stessi.

Inoltre, un’elevata espressione del marcatore patognomonico di differenziazione epiteliale, la E-caderina, si associava a prolungata sopravvivenza (Fassina A., Cappellesso R., Guzzardo V. et al. Epithelial-mesenchymal transition in malignant mesothelioma. Mod. Pathol 2012; 25:86.99).

L’oncogene 1 associato alle metastasi (MTA1) è stato studiato con metodiche immunoistochimiche e molecolari su differenti campioni tissutali di MM, evidenziando una correlazione diretta tra la sua overespressione e l’istotipo (bifasico e sarcomatoide) di MM, nonché l’elevato stadio di malattia e una correlazione inversa con l’espressione di E-caderina.

MTA1 è in grado di stimolare la migrazione delle cellule maligne, e, di fatto, la formazione di metastasi a distanza, così da diminuire le aspettative di vita dei pazienti (Xu C., Hua F., Chen Y., Huang H., Ye W., Yu Y., Shen Z. MTA1 promotes metastasis of MPM via suppression ef E-cadherin. J Exp Clin Cancer Res. 2015; 34:151).

L’angiogenesi e i suoi marcatori

Le cellule neoplastiche de1 mesotelioma sono in grado di sintetizzare numerose molecole e citochine coinvolte nei processi di angiogenesi tumorale. In particolare, la più diffusa misura di neoangiogenesi, la densità microvascolare, valutabile con anticorpi antiendotelio con metodica immunoistochimica, secondo uno studio risulta un parametro prognostico indipendente ne1MM. Kumar-Singh e coll. hanno valutato l’espressione di diversi fattori di crescita nel MM, tra i quali solo il fattore di crescita fibroblastico 2 (FGF2) risulta correlato con una ridotta sopravvivenza dei pazienti affetti da MM.

Approfondimento: Kumar-Singh S., Weyler J., Martin M.J., Vermeuelen P.B., Van Marck E. Angiogenic cytokines in mesothelioma: A study of VEGF, FGF-1 and 2, and TGFB expression. J Pathol 1999; 189:72-8.

Marcatori coinvolti nel ciclo cellulare (proliferazione, apoptosi, sopravvivenza cellulare)

Le cellule tumorali, comprese quelle del mesotelioma maligno, sono “immortali” poiché riescono a sopravvivere all’apoptosi, ovvero la morte cellulare programmata, e questo si è potuto scoprire grazie all’analisi dell’espressione immunoistochimica di inibitori del ciclo cellulare, quali p27, p21, p16 e p53, e dell’inibitore di quest’ultimo, MDM2.

Si segnala l’associazione tra bassa espressione delle proteine p21 e p27 e ridotta sopravvivenza globale (Mineo T.C., Ambrogi V., Cufari M.E., Pompeo E., May ciclooxygenase2 (COX-2), p21 and p27 expression affect prognosis and theapeutic strategy of patients with malignant pleural mesoghelioma? Eur J Cardiothorac Sug 2010; 38:245-52).

I dati supportati sugli studi del mesotelioma

I dati supportati da altri studi hanno rilevato un’elevata espressione di p27 in pazienti lungo-sopravviventi (> 24 mesi) (Bongiovanni M., Cassoni P., De Giuli P. et al. P27 (kip1) immunoreactivity correlates with long-term survival in pleural malignant mesothelioma. Cancer 2001; 92:1245-50).

Al contrario, una ridotta sopravvivenza in pazienti che esprimono MDM2 (Mairinger F.D., Walter R.F., Ting S. et al. Mdm2 protein expression is strongly associated with survival in malignant pleural mesothelioma. Future Oncol 2014; 10:995-1005).

Un’espressione elevata di MDM2, la presenza di nevrosi e di alto indice di proliferazione sono stati significativamente associati al MM con istotipo bifasico/sarcomatoide in uno studio de1 2015.

Cosi: Pasello G., Urso L., Mencoboni M., Grosso F., Ceresoli G.L., Lunardi F., Vujan S.E., Bertorelle R., Sacchetto V., Ciminale V., Rea F., Favaretto A., Conte P., Calabrese F. MDM2 and HIF1alpha expression levels in different histologic subtypes of malignant pleural mesothelioma: correlation with pathological and clinical data. Oncotarget. 2015 Dec 8; 6(39):42053-66), in cui MDM2 era anche correlato, seppur soltanto nelle analisi univariate, con ridotta sopravvivenza libera da malattia.

Un gruppo di autori australiani ha identificato un sottogruppo di 208 pazienti affetti da MM, che presentavano maggiore sopravvivenza rispetto agli altri.

Questi pazienti presentavano un istotipo epitelioide associato a immunofenotipo BAP-1 negativo e p16 positivo ed hanno mostrato una sopravvivenza media pari a 31.7 mesi rispetto ai 7.7 mesi di sopravvivenza media dei restanti partecipanti.

Marcatori di risposta immunitaria

La glicoproteina mesotelina, è intensamente espressa nelle cellule neoplastiche del MM e molto meno nel mesotelio normale, risultando, quindi, un target ideale per l’immunoterapia.

Sono in fase di studio diversi approcci che sfruttano la mesotelina come target: immunotossina ricombinante, anticorpi monoclonali chimerici, anticorpi coniugati con farmaci, vaccini. Il gruppo di Raffit Hassan del National Cancer Institute ha riportato i dati del vaccino CRS-207 che utilizza la Listeria viva attenuata ingegnerizzata per esprimere mesotelina: questa somministrazione poteva avvenire in pazienti ancora non sottoposti a chemioterapia.

Questi pazienti hanno ricevuto 2 dosi del vaccino e quindi 6 cicli di cisplatino + pemetrexed e i pazienti clinicamente stabili hanno proseguito con vaccino di mantenimento. Con questo trattamento, solo un paziente su 9 ha subito la progressione della malattia, mentre gli altri hanno risposto con una notevole riduzione della malattia, mentre 4 sono rimasti stazionari.

Un altro approccio diretto sul mesotelioma

Un altro approccio diretto su mesotelina è stato perseguito sempre al National cancer Institute utilizzando un’immunotossina SS1P, che consiste nel frammento variabile di un anticorpo murino diretto contro mesotelina coniugato con una porzione troncata de11’esotossina A dello Pseudomonas. Anche questo studio ha riportato significativi risultati.

Molti tumori, però, stanno diventando resistenti alle interferenze terapeutiche. In effetti, la crescita neoplastica utilizza dei meccanismi di fuga dal controllo del sistema  immunitario,  facendo sì che  le  cellule T non siano in grado di sfruttare la loro attività citotossica antitumorale.

Infatti uno dei meccanismi grazie ai quali i tumori sono in grado di sfuggire dal sistema immunitario è l’espressione di ligandi in grado di inibire l’espressione delle cellule T. Coei  come il CTLA4 (cytotoxic  T-lymphocyte antigen 4), il PD-L1 (programmed death 1 ligand) e il PD-1 (programmed death 1 receptor).

Il mesotelioma come tumore infiammatorio

Il mesotelioma maligno è un tumore “infiammatorio”, poiché è molto spesso caratterizzato da pattern di espressione infiammatorio, con un’importante infiltrazione linfocitaria, a prevalenza T, e macrofagica. Già solo con la prima infiammazione, si innescano le fasi iniziali di trasformazione e quindi la progressione di queste cellule sane in cellule tumorali.

Allo stesso modo i meccanismi di fuga rispetto al sistema immunitario consentono alla neoplasia di evitare la risposta immunitaria dell’ospite. Il pathway molecolare PD-1/PD-L1, regola la morte cellulare programmata e gioca un ruolo critico nel limitare l’attività delle cellule T nei tessuti periferici, durante una risposta infiammatoria alle infezioni, e ne1 contrastare l’autoimmunità.

Questo pathway è implicato nella capacità del tumore di sfuggire al controllo del sistema immunitario attraverso un meccanismo che prevede l’interazione tra il recettore per PD-1 come regolatore negativo dei linfociti, il suo ligando PD-L1, quale mediatore predominante ne1l’immunosoppressione nel senso che è il legame tra PD-L1 del tumore e il suo recettore PD-1 nei linfociti ad inibire la proliferazione di cellule T arrivate nei tessuti periferici.

I dati sulla prevalenza e il ruolo prognostico de1l’espressione di PD-L1 nel mesotelioma pleurico maligno sono, al momento, limitati. L’espressione di PD-LI nel MM sembrerebbe correlata con una maggiore estensione della malattia al momento della presentazione, con una ridotta sopravvivenza e con una maggiore incidenza dell’istotipo sarcomatoide. Questa potrebbe essere la causa della prognosi particolarmente infausta osservata in questi pazienti.

Marcatori predittivi di risposta alla chemioterapia convenzionale

L’approccio terapeutico del MM è alquanto eterogeneo in rapporto allo stadio di malattia ed è associato ad evoluzioni cliniche di notevole variabilità nella risposta terapeutica e qualità di vita dei pazienti. Dalla ricerca preclinica sono stati, nel passato, identificati marcatori con significato diagnostico (ad es. calretinina) e prognostico (ad es. mesotelina)

Mentre sono, allo stato attuale, molto esigui i risultati di studi su biomarcatori predittivi di risposta terapeutica. Alcuni dati preliminari indicano che alti livelli di espressione di molecole bersaglio di farmaci antifolati, quali la timidilato sintasi (TS) sono correlati con scarsa risposta a terapie con tali agenti (ad es. pernetrexed), ridotta sopravvivenza globale e libera da malattia. Per approfondire:

Altri bersagli di agenti chemioterapici includono i geni del riparo di DNA (ERCC1, MLH1, MSH2, MSH6, RRM1, NER, etc) per i derivati del platino, altro farmaco utilizzato per la terapia sistemica del MM.

Tali molecole potrebbero essere espresse in associazione con i danni al DNA indotti dal1’asbesto e i loro livelli di espressione potrebbero interferire con la risposta a specifici protocolli chemioterapici. Ting e coll. hanno correlato la positività immunoistochimica di MSH6 su tessuto di mesotelioma pretrattamento, alla progressione di malattia durante il trattamento chemioterapico, mentre l’espressione di MLH1 e ERCC1 era correlata con ridotta sopravvivenza globale e libera da malattia.

Assistenza medica e tutela legale delle vittime del mesotelioma

L’ONA e l’Avv. Ezio Bonanni assistono e difendono le vittime di mesotelioma. Necesssaria la diagnosi precoce, per terapie più efficaci. Altrettanto necessaria la ricerca scientifica con il pool dei medici oncologi ONA, che stanno conseguendo significativi risultati. La strada maestra è sempre quella di evitare le esposizioni, ma se purtroppo si sono già verificate, è necessaria la sorveglianza sanitaria per la diagnosi precoce.

In caso di malattia, oltre alla terapia e cura l’ONA assiste le vittime con la tutela legale. Il lavoratore vittima amianto ha diritto alle prestazioni previdenziali (rendita, pensione privileggiata, etc.) e il risarcimento dei danni. In caso di decesso gli importi maturati debbono essere liquidati agli eredi. Questi ultimi hanno diritot al risarcimento anche dei danni iure proprio.

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